结直肠癌是世界范围内第三大常见的恶性肿瘤，居恶性肿瘤死因第2位。相关检测数据显示，2022年中国新发结直肠癌病例51.71万例，占全部恶性肿瘤发病的10.7%；结直肠癌死亡病例24.00万例，占全部恶性肿瘤死亡的9.3%。
结直肠癌早期症状不易察觉，大多数患者初诊时已处于中晚期。早中期结直肠癌患者以手术切除为主；针对IV期伴远处转移的转移性结直肠癌，由于单纯手术无法完全切除转移病灶，医生会考虑辅以放疗、化疗、靶向、免疫治疗及联合治疗等全身疗法进行综合治疗。
值得注意的是，有15%~20%的结直肠癌患者属于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）型，这类患者具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常规放化疗抵抗性较强等特点。也就是说，和大多数其他微卫星稳定（MSS）、错配修复正常（pMMR）的结直肠癌患者不同，这类患者对化疗不敏感，并不适合单纯化疗，即使用了也很难达到理想的效果。
好消息是，近年来的研究显示，MSI-H/dMMR型结直肠癌患者对以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗药物高度敏感。相应的靶点主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1（PD-1）及程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1），其中应用较广泛的是PD-1/PD-L1。免疫检查点抑制剂的出现显著改变了该人群的预后和治疗格局。
一、结直肠癌适不适合化疗，要做什么检查
《中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》指出，对所有新诊断的结直肠癌患者，都建议进行MMR蛋白表达或MSI检测，用于林奇综合征筛查、预后分层及指导免疫治疗等。林奇综合征是一种遗传性疾病，也称为遗传性非息肉病性结直肠癌，携带者更易罹患结直肠癌等癌症。
如果检测结果为MSI-H/dMMR，医生可能考虑在多学科团队指导下决定是否采取免疫治疗或新辅助免疫治疗。因为MSI-H/dMMR型结直肠癌接受标准化疗（无论是否联合靶向疗法）治疗后普遍预后不佳，而这类人群已被证实是免疫治疗的优势人群，对PD-1单抗应答率高。
尽管如此，之前的多数研究显示，PD-1抗体单药治疗的有效率为30%~40%。研究显示，部分dMMR患者PD-1单抗治疗疗效欠佳可能与MMR状态的误判有关；另一方面，MSI和MMR状态的一致性也与疗效密切相关，当MSI与MMR状态不一致时，客观缓解率显著降低。所以，在治疗前对结直肠癌患者进行充分的检查很重要，进行MMR蛋白表达或MSI检测来明确分子分型也很重要，如果检测结果不一致需要进行复核，以确保准确性。总之，对检测不一致的患者，医生会谨慎使用PD-1单抗单药治疗。
尽管PD-1/PD-L1抑制剂在治疗MSI-H/dMMR型结直肠癌中具有良好的效果，但仍有部分患者面临耐药性问题。为了有效降低免疫治疗的原发性耐药和继发性耐药风险，科学家们积极探索将PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4单抗等其他疗法进行联合应用。因此，针对这类患者，双免疫治疗策略的应用成为了研究热点。
二、2年无进展生存率72%，一线双免疫疗法大幅改善生存
2024年12月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的CheckMate 8HW研究成果，为双免疫治疗策略在该类患者中的应用添加了新证据。结果显示，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，2年无进展生存（PFS，指从治疗开始，到检查确认肿瘤发生进展或患者因任何原因死亡为止的时间）率达72%，高于化疗组的14%。
CheckMate 8HW研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗、纳武利尤单抗单药治疗或化疗（联合或不联合靶向治疗）对于MSI-H/dMMR不可切除或转移性结直肠癌的效果。该研究纳入了303名患者，这些患者在当地检测出MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌，且未接受过针对不可切除或转移性结直肠癌的全身治疗。其中202人接受了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，101人接受化疗；两组分别有171人（85%）和84人（83%）后续被研究团队统一确认为MSI-H/dMMR患者。
中位随访时间为31.5个月时，研究人员针对255名统一确认为MSI-H/dMMR的患者进行了评估，结果显示：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的PFS显著优于化疗组，12个月PFS率分别为79%和21%，24个月PFS率分别为72%和14%；联合治疗的PFS获益在约3个月时就开始出现，且优势持续保持。在所有预设的患者亚组中，包括携带RAS或BRAF突变的患者、研究开始前肝脏/肺或腹膜转移的患者、以及林奇综合征患者中，联合治疗组的PFS都更长，且12个月PFS率更高。
24个月时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的限制性平均生存时间比化疗组长10.6个月，分别为19.2个月和8.6个月。联合治疗组患者不仅生存期更长，生活质量也更好：从第13周起，联合治疗组相较于化疗组的健康相关生活质量具有显著获益；化疗组的生活质量变化在前期保持稳定，但到第29周时出现明显下降。
总体而言，这些结果支持在MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌患者中，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗方案的有效性，确证了双免疫疗法与化疗相比在PFS方面显示出明显的获益。这项临床试验后续公布的结果还显示，相较于免疫单药，双免疫疗法的疾病进展或死亡风险显著降低了38%；在12、24和36个月时，双免疫疗法的无进展生存率分别为76%、71%和68%，都高于单药疗法的63%、56%和51%。
事实上，2024年10月，中国国家药品监督管理局已经批准双免疫联合疗法纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的上市申请，用于一线治疗MSI-H/dMMR不可切除或转移性结直肠癌患者。本次获批正是基于2024年1月发布的CheckMate-8HW阶段性研究结果：在一线治疗中，与化疗相比，双免疫联合疗法在PFS方面达到了临床意义和统计学意义的改善，疾病进展或死亡风险降低了79%。
三、MSI-H/dMMR结直肠癌的药物治疗原则
1. 术前治疗。新辅助治疗的目的在于降低局部复发、提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。对于肿瘤巨大、手术难度高、预计难以达到满意切缘、需要联合脏器切除或者需要牺牲重要脏器的人群，新辅助免疫治疗有更显著的意义；但对于普通T3、T4a期结直肠癌患者，中等难度手术、预计能获得满意手术切缘的人群，医生在采用该疗法前会权衡利弊。
直肠癌术前推荐完善MMR或MSI检测，如果检测为MSI-H/dMMR，医生可能考虑在多学科团队指导下决定是否进行新辅助免疫治疗。对于经磁共振评估、肿瘤下极距肛缘10厘米以下的中低位直肠癌且为dMMR/MSI-H型的患者，特别是保留肛门括约肌有困难或者T4b无法取得R0切除的直肠癌患者，推荐新辅助免疫治疗后再请多学科团队评估手术时机和手术方案，新辅助免疫治疗推荐采用PD-1单抗，也可考虑参加临床研究。
对于初始局部不可切除的T4b结肠癌，如果检测为MSI-H/dMMR，医生可能考虑在多学科团队讨论下决定是否进行免疫治疗。《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2025》建议，对于cT4b分期的MSI-H/dMMR结肠癌患者，先进行免疫检查点抑制剂（PD-1单抗联合或不联合CTLA-4单抗）治疗，然后进行根治性手术。对于MSI-H/dMMR、潜在可切除的转移性结肠癌患者，接受传统化疗联合靶向药物进行新辅助治疗效果欠佳，为了追求肿瘤最大程度的退缩，转化治疗可以考虑给予免疫检查点抑制剂。
2. 术后辅助治疗。是否进行辅助治疗，医生可能根据患者原发部位、病理分期、分子指标及术后恢复状况来决定。对于Ⅰ期结直肠癌，2023版规范不推荐辅助治疗；对于Ⅱ期结肠癌患者，如肿瘤组织检查为MSI-H/dMMR，2023版规范不建议术后辅助化疗。
3. 复发或转移性结直肠癌的全身系统治疗。对于MSI-H/dMMR型晚期或转移性患者，医生可能考虑一线进行PD-1单抗治疗；如果一线未接受PD-1单抗治疗，在二线或二线以上时，医生也可能考虑进行PD-1/PD-L1单抗治疗。
对于不可切除的MSI-H/dMMR型结直肠癌患者，2025版指南建议，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫疗法适用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗；帕博利珠单抗适用于单药治疗KRAS、NRAS和BRAF基因都是野生型的不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。对于MSI-H/dMMR晚期及二线以上的患者，可接受免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的治疗，恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗和普特利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，都适用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗（包括经过标准治疗失败的晚期结直肠癌患者），作为优先推荐。
这项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究进展显示，微卫星不稳定（MSI-H/dMMR）型转移性结直肠癌患者能从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫治疗中获得显著的生存与生活质量获益，具体治疗方案请遵主诊医生意见。
